G-四鏈體是由鳥(niǎo)嘌呤聚集編碼序列折疊式成的獨特核酸結構，它的產(chǎn)生會(huì )危害基因復制、轉錄及其翻譯工作等全過(guò)程。添加小分子水毀壞特殊G-四鏈體的構造，可簡(jiǎn)易便捷地減少其對生物體歷程的影響。殊不知，現階段，毀壞G-四鏈體構造的小分子水僅僅在試驗中不經(jīng)意挑選到的（如，TMPyP4）。大家對小分子水毀壞其構造的作用機制了解很少，沒(méi)法靶向治療特殊G-四鏈體產(chǎn)品結構設計專(zhuān)一性的去增稠劑。為開(kāi)發(fā)設計反方向認證G-四鏈體作用的小分子水專(zhuān)用工具，揭露G-四鏈體構造去增稠劑作用機制、發(fā)展趨勢設計方法，看起來(lái)十分必須。

　　圖 1 TMPyP4毀壞G-四鏈體構造體制

　　早期，位燈國專(zhuān)家教授精英團隊在偽狂犬病毒唯一馬上初期遺傳基因IE180 3\’ UTR地區評定出一段推動(dòng)IE180表述和病毒感染繁殖的RNA G-四鏈體可產(chǎn)生編碼序列，發(fā)覺(jué)TMPyP4毀壞該G-四鏈體構造，并對病毒感染展現了顯著(zhù)的控制實(shí)際效果（RNA Biology，2020）；根據單光波長(cháng)反常散射分析了TMPyP4與RNA G-四鏈體的2個(gè)一氧化氮合酶構造（Nucleic Acids Research, 2020）。

　　根據一氧化氮合酶構造及其生物物理試驗，精英團隊組員猜想小分子水與G-四鏈體的2個(gè)一氧化氮合酶構造可能是小分子水毀壞G-四鏈體全過(guò)程中具有的2個(gè)情況，便選用提高取樣的分子動(dòng)力學(xué)仿真模擬，發(fā)覺(jué)小分子水TMPyP4在解除G-四鏈體構造以前，先與G-四鏈體融合，通過(guò)loop 區的正確引導，小分子水在G-quartet表層（四個(gè)鳥(niǎo)嘌呤根據共價(jià)鍵構成的平面圖）震動(dòng)，在groove 中滾動(dòng)，最終促使G-四鏈體構造的解鏈。小分子水斜放在groove 和G-quartet交匯處的構型是促使G-四鏈體的解除的一個(gè)重要情況。

　　該作業(yè)將測算仿真模擬與生化實(shí)驗剖析緊密結合，揭露小分子水更改G-四鏈體構像的動(dòng)態(tài)性變化體制。根據變化的重要情況，有希望設計方案出高可選擇性的G-四鏈體去增稠劑。該工作中為G-四鏈體作用科學(xué)研究或是以G-四鏈體為靶點(diǎn)的抗病毒藥分子結構設計方案給予新思維。

　　法國布里斯托爾高校Susanta Haldar博士研究生和華中農業(yè)大學(xué)張雅姝博士為畢業(yè)論文的第一作者，華中農業(yè)大學(xué)動(dòng)科、動(dòng)醫科院位燈國專(zhuān)家教授和倫敦大學(xué)學(xué)院藥學(xué)院Shozeb Haider教授為通訊作者。本科學(xué)研究獲得自然科學(xué)基金、中間高等院?；旧峡蒲匈M等新項目支助。

　　【英文摘要】

　　The cationic porphyrin TMPyP4 is a well-established DNA G-quadruplex （G4） binding ligand that can stabilize different topologies via multiple binding modes. However, TMPyP4 can have both a stabilizing and destabilizing effect on RNA G4 structures. The structural mechanisms that mediate RNA G4 unfolding remain unknown. Here, we report on the TMPyP4-induced RNA G4 unfolding mechanism studied by well-tempered metadynamics （WT-metaD） with supporting biophysical experiments. The simulations predict a two-state mechanism of TMPyP4 interaction via a groove-bound and a top-face-bound conformation. The dynamics of TMPyP4 stacking on the top tetrad disrupts Hoogsteen H-bonds between guanine bases, resulting in the consecutive TMPyP4 intercalation from top-to-bottom G-tetrads. The results reveal a striking correlation between computational and experimental approaches and validate WT-metaD simulations as a powerful tool for studying RNA G4–ligand interactions.

　　全文連接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11248