肥胖癥是一種慢性疾病，可致使各種病癥的產(chǎn)生，如糖尿病患者、心腦血管疾病、非脂肪性肝炎輕度脂肪肝、惡性腫瘤等，比較嚴重影響到病人的身心健康和生活品質(zhì)。伴隨著(zhù)是社會(huì )經(jīng)濟發(fā)展和久坐不動(dòng)等欠佳生活習慣的蔓延，肥胖癥的發(fā)病率呈持續增長(cháng)。至2020年，在我國18歲住戶(hù)的過(guò)重和肥胖癥人口數現已超出50%，總人數穩居世界第一，肥胖癥已成為了在我國急需解決的公共健康難題。長(cháng)期性熱量攝入量超出卡路里消耗導致人體脂肪積累是肥胖癥產(chǎn)生的直接原因，因而，降低熱量攝取或推動(dòng)卡路里消耗是預防肥胖癥的對策。殊不知，目前為止，臨床醫學(xué)使用的減肥藥物多根據加快新陳代謝而完成減脂，因功效于神經(jīng)中樞可造成許多副作用，無(wú)法達到臨床醫學(xué)減脂要求。推動(dòng)卡路里消耗是完成減脂的另一理想化對策，但當前臨床醫學(xué)未有有關(guān)藥品，因而一直是新陳代謝行業(yè)內的科研網(wǎng)絡(luò )熱點(diǎn)。

　　飲食減肥法是現在較常用的瘦身方式，例如熱量限定飲食搭配（Caloric restriction, CR），近些年更加時(shí)興的是間斷性斷食法（Intermittent fasting, IF），該辦法依據忌食時(shí)間，可分成每日限定時(shí)間飲食搭配、1：1飲食搭配（進(jìn)餐一天、挨餓一天）、5：2飲食搭配（進(jìn)餐5天、挨餓2天）等。最近的研究發(fā)現，間斷性斷食法能提升卡路里消耗、改進(jìn)肥胖癥；臨床實(shí)驗也確認該辦法能減少肥胖人群的休重。因而全面解析IF抑止肥胖癥的分子結構體制對新減肥藥物的研發(fā)具備重要指示功效。人體內臟器官間的協(xié)同作用對維系人體新陳代謝均衡尤為重要，而人體器官相互之間的相互影響是不是在間斷性斷食法的減脂功效中充分發(fā)揮尚不清楚。

　　2021年9月，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所金萬(wàn)洙研究者精英團隊在A(yíng)dvanced Science雜志期刊上發(fā)表論文Hepatokine pregnancy zone protein governs the diet-induced thermogenesis through activating brown adipose tissue （DIO：10.1002/advs.20211991），該探討利用對飲食搭配誘發(fā)的肝部分泌蛋白的挑選評定并證實(shí)了懷孕區帶蛋白質(zhì)（Pregnancy zone protein, PZP）有利于小白鼠抵御高脂肪膳食導致的肥胖癥。

　　PZP是肝部非特異高分泌蛋白，歸屬于α2M 大家族蛋白質(zhì)。以往研究發(fā)現在懷孕、老年癡呆癥等情況下，該蛋白質(zhì)進(jìn)化速率起伏很大，而其生理作用尚不清楚。金萬(wàn)洙精英團隊發(fā)覺(jué)，在老鼠和人體內，肥胖癥個(gè)人的血清蛋白及其肝部PZP蛋白質(zhì)水準明顯低于正常休重的個(gè)人；而進(jìn)餐情況下，小白鼠和人體內的血清蛋白和肝部中PZP蛋白質(zhì)提升，提醒PZP蛋白質(zhì)很有可能參加進(jìn)餐后人體新陳代謝的管控。

　　金萬(wàn)洙精英團隊根據PZP蛋白質(zhì)的作用缺少試驗發(fā)覺(jué)，在一切正常高脂肪飲食搭配情況下，PZP缺少不危害小白鼠休重；而在高脂肪精飼料協(xié)同間斷性斷食法的標準下，PZP缺少造成 小白鼠休重明顯提升。 有意思的是，PZP缺少小白鼠并沒(méi)有吃的大量或健身運動(dòng)降低，但其進(jìn)餐后的正常體溫和耗能減少，這提醒PZP對重量的管控與加快新陳代謝、降低健身運動(dòng)不相干，而與推動(dòng)卡路里消耗有關(guān)。而做為肝部的分泌蛋白，PZP推動(dòng)卡路里消耗的分子結構體制是什么呢？

　　棕色脂肪是具備產(chǎn)熱、能耗功效的獨特脂肪細胞，該安排的UCP1蛋白質(zhì)可將化學(xué)物質(zhì)溶解形成的較高能質(zhì)子運送進(jìn)到線(xiàn)粒體基質(zhì)，從而解偶聯(lián)反應電子傳遞與ATP生成的熱傳遞途徑，促使機械能以能源的方式施放出來(lái)。金萬(wàn)洙精英團隊的進(jìn)一步研究發(fā)現，PZP缺少小白鼠體內的UCP1蛋白質(zhì)進(jìn)化速率明顯減少，因此其棕色脂肪能耗減少，造成 增加體重。該結果顯示肝部代謝的PZP蛋白質(zhì)可激話(huà)BAT產(chǎn)熱，在間斷性斷食法誘發(fā)的減脂中有著(zhù)關(guān)鍵功效。

　　為進(jìn)一步分析PZP管控能量消耗的分子結構體制，該隊伍在人體細胞里共表達BAT cDNA百度文庫和PZP蛋白質(zhì)，融合免疫共沉淀和蛋白譜技術(shù)性，評定出BAT中GRP78蛋白質(zhì)是PZP的蛋白激酶。GRP78蛋白質(zhì)是一個(gè)內質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)，金萬(wàn)洙精英團隊發(fā)覺(jué)在IF情況下，BAT中的GRP78蛋白質(zhì)非特異屬七和弦到細胞質(zhì)，融合來(lái)源于肝部代謝的PZP蛋白質(zhì)，進(jìn)而進(jìn)行跨人體器官的數據信號溝通交流轉導，激話(huà)BAT中的p38 MAPK-ATF2轉錄因子推動(dòng)UCP1的表述，進(jìn)而提升脂肪細胞產(chǎn)熱，緩解肥胖癥并改進(jìn)有關(guān)代謝紊亂。

　　在間斷性斷食法標準下，給與外源PZP蛋白質(zhì)可減少野生型小白鼠的重量提高，但對UCP1缺少小白鼠的休重無(wú)危害，表明PZP蛋白質(zhì)對新陳代謝的管控取決于UCP1蛋白質(zhì)，與此同時(shí)也提醒在一定的新陳代謝情況下，補充外源性PZP蛋白質(zhì)具備緩解肥胖癥的功效。更加意外驚喜的是，給早已肥胖癥的PZP缺少小白鼠注入PZP蛋白質(zhì)可明顯緩解其休重，而注入對比蛋白質(zhì)的小白鼠即便在IF對策下休重也無(wú)轉變。這種結果進(jìn)一步表明PZP蛋白質(zhì)具備減脂的功效，也試探了間歇性斷食的飲食方案中，一部分群體減脂實(shí)際效果不顯著(zhù)的一個(gè)很有可能因素是因為該群體中PZP基因表達進(jìn)化速率相對性較低。

　　該科學(xué)研究表明在飲食搭配誘發(fā)下，肝部代謝的PZP蛋白質(zhì)可與棕色脂肪機構上的GRP78蛋白激酶緊密結合，激話(huà)p38 MAPK-ATF2-UCP1轉錄因子而推動(dòng)棕色脂肪產(chǎn)熱，改進(jìn)肥胖癥及其有關(guān)代謝紊亂，揭露了間斷性飲食搭配情況下肝部與棕色脂肪中間相互影響的分子結構體制，為以管控產(chǎn)熱為靶標而預防肥胖癥給予了至關(guān)重要的根據，有希望得到完成臨床醫學(xué)轉換，為醫治減脂給予新策略。

　　中國科學(xué)院動(dòng)物研究所金萬(wàn)洙研究者和復旦附設上海中山醫院腎內科張朝云主任醫生為本分析的一同通訊作者。中科院動(dòng)物所博士研究生林駿 （如今為北大醫科院博士研究生）和博士研究生蔣笑笑為該科學(xué)研究的一同第一作者。本新項目得到了自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目建設、國家科技部關(guān)鍵科研開(kāi)發(fā)方案及其中國博士后科學(xué)基金尤其支助的適用，在這里一并致謝！

　　文章內容聯(lián)接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101991